Artículo dirigido a familiares de pacientes con estas enfermedades y muy en especial a los pacientes que las padecen.
Por: Dr Eugenio Deister
En nuestras dos entregas previas, aportamos la evidencia incontrovertible referente a la identificación del cáncer como una enfermedad del metabolismo energético mitocondrial.
Siendo nuestro referente fisiológico; el efecto Warburg que demostró ser la base de el origen del cáncer y recientemente se descubre también en otras enfermedades, esto se debe a las acciones benéficas de una hormona, la Melatonina derivado de su efecto Anti-Warburg, via un mecanismo que explica como realiza esta inhibición, tanto en el cáncer como en las otras enfermedades descrito de manera muy destacada en: Int. J. Mol. Sci 2021, 22, (2),764 por, Russel J. Leiter, Ramaswany Sharma, Sergio Rosales-Corral, UT Health San Antonio y Centro de Investigación de Occidente, IMSS, Guadalajara, México.
Estos investigadores recalcan la importancia que tiene la glucosa como nutriente esencial en toda célula y como su destino final tanto el fisiológico (normal) como el físiopatológico (anormal) pues dependen del fenotipo celular (tipo de célula).
La vía fisiológica (normal) es que termine convertida la glucosa en acetil-coenzima A, a través del Complejo Piruvato Dehidrogenasa (PDC).
La vía anormal (físiopatológica) en células patológicas implica el bloqueo del transporte del piruvato al interior de las mitocondrias al ser inhibido el (PDC) por la quinasa pirúvica dehidroquinasa. A esta alteración metabólica se le conoce como glicolisis aeróbica =efecto Warburg.
Es muy común en los tumores sólidos, al igual en otras células patológicas, esta alteración les proporciona ventajas dañinas ocasionadas por la rápida producción de ATP (adenosintrifosfato) como por la activación de la vía de las pentosas (PPP) que proporciona lo requerido a los nucleótidos (unidades fundamentales de los ácidos nucleicos, ADN y ARN formados por una base nitrogenada, un azúcar pentosa y un grupo fosfato; participan en, transporte de energía y procesos metabólicos entre otras funciones) elevando ese metabolismo en las células patológicas desencadenado por el efecto Warburg.
Las moléculas llamadas glicolíticos inhiben este efecto revirtiéndolo y convirtiendo a estas células en fenotipo de células sanas, estas mismas moléculas inhiben el factor de hipoxia (bajo oxigeno) inducible permitiendo la acción del PDC.
La Melatonina es una de estas moléculas glicolíticas que convierte células patológicas en células de fenotipo sano. Por lo anterior estos investigadores autores: Reiter, Ramaswamy, Rosales-Corral en el Int. J. Mol.Sci. 2021, 22(2); 764 (Molecular Research Mitochondria Dysfunction) proponen que esta función glicolítica de la melatonina explica su acción inhibitoria en una amplia variedad de enfermedades.
Así el común denominador de esta acción es el cambio a fenotipo sano de las células en ellas. Sabemos que el efecto Warburg (patológico) se asocia por lo regular a células cancerosas descrito por los autores J. K. Mayernik, J. K. Moin, L. Sloan en Acidosis and proteolysis in the Tumor Microenviornment.
En Cancer Metástasis, Rev., 2019,38,103,-112 (PubMed) sin embargo hoy sabemos, no son únicamente estás células cancerosas las que exhiben este cambio metabólico por el efecto Warburg, las patológicas de otras enfermedades también lo exhiben.
Un concepto fundamental para entender de dónde proviene la mayor cantidad de melatonina que actúa en el sistema mitocondrial energético de todas las células del organismo es:
En 1er lugar su máxima producción no se da en la glándula pineal, esto se logró probar al calcular sus valores (cantidad) en las mitocondrias celulares en animales a los que se les removió (extirpó por cirugía) la glándula pineal muchos meses atrás y aún así no se observó haya disminuido su presencia o la cantidad en las mitocondrias, este hecho nos permite afirmar; que la melatonina circulante proveniente de la glándula pineal no es la responsable de sus niveles en las mitocondrias, acorde a lo descrito por investigadores en los órganos neural y hepático del referido experimento, Venegas, C; García, J. A, y cols.
Extrapineal Melatonin:
Analysis of its subcelular distribution and daily fluctuation. J. Pineal. Res,2016,52,217,-227 (PubMed)
Derivado de estas observaciones en Venegas y cols se infiere de manera sustentable que la melatonina que aparece en las mitocondrias de estos órganos neural y hepático es en si un producto sintético de las mismas células, en éste caso; neuronas de la glía (tejido de soporte y protección de las neuronas) y los hepatocitos (células del hígado) basado en estos datos y los hallazgos de Manchester y cols. Melatonin Immunoreactivity in the prokaryote( célula que carece de núcleo) Rhodospirillum Rubrun; Implications for an ancient system. Cell . Mol. Res. 1999,41,391-396 (Google Scholar).
Hoy entendemos que la melatonina hormona derivada de la glándula pineal cuyo nivel en sangre, antaño se creía era la única cantidad presente en el organismo, hoy sabemos influye de manera muy limitada en los órganos del cuerpo, ya que la de mayor función es la que se produce de forma sintética en todas las células a nivel mitocondrial, esto resulta toral para entender su función inhibitoria en el efecto Warburg, en células patológicas del cáncer y otras enfermedades, como su acción de reconversió de patológicas a células de fenotipo sano, incluyendo la reconversión de las células cancerosas convertidas en resistentes a la quimioterapia provocada por la misma quimio, en Chen, X; S, Yu Metabolic reprogramming of chemo resistant cancer cells and the potential significance of metabolic regulation in the reversal of cancer chemo resistance metabolities 2020,10 289 (PubMed)
Propiedades terapéuticas de la melatonina para el cancer, existen reportes frecuentes que demuestran sus acciones oncostáticas (detención del cáncer) en, Hill S. M; Blask, D. E. ; Xiang, S. Yuan, L;Mao, L, Dauchy, R. T Dauchy, E. M;Frasch T; Duplesis T.
Melatonin and associated signaling Pathways that control normal breast epithelium and breast cancer. J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia, 2011,16, 235-245 y en Sánchez – Barcelo y cols, Breast cancer therapy based on melatonin, Rec,. Pat. Endocr. Metab. Immune Drug Discov. 2012 6, 108-116 y en Reiter, R. J ; Rosales-Corral y cols, Melatonin a full service anti-cancer agent inhibition :Of intitiation Progression and Metastasis., Int. J. Mol. Sci. 2017,18,843.
En lo referente a enfermedades no tumorales que desarrollan un fenotipo patológico o cuando recurren estas a involucrarse en el metabolismo aeróbico la melatonina altera revirtiendo el curso patológico de estas en Chen, Z;Liu, W; Li, Chen, L. Involvement of the Warburg effect in non-tumor disease processes, J. Cell Physiol. 2018,233,2939-2849.
Lo anterior se basa en observaciones recientes que demuestran que la melatonina es sintetizada en las mitocondrias de todas las células normales pero no en las células patológicas, en Reiter, R. J; Ma,O; Sharma, R. Melatonin in mitochondria mitigating clear and present dangers en Physiology 2020,35, 86-95
La síntesis de la melatonina constituye el elemento toral de su función y acción inhibidora del efecto Warburg y su reconversio’n de las células patológicas a fenotipo sano, tanto en su diaria función como en su acción terapéutica administrada como suplemento en el tratamiento de pacientes con enfermedades crónico degenerativas, y el cáncer que presentan el efecto Warburg.
La síntesis y secreción de la melatonina están regulados por «el reloj maestro biológico» localizado en el núcleo supraquiasmico (SNC) del hipotálamo del cerebro. Aún cuando la melatonina es regulada por este reloj circadiano (luz natural – oscuridad,el día- noche, el sueño) también ella puede modular el reloj central circadiano y sus oscilaciones periféricas en tejidos y órganos del cuerpo, lo que la convierte en un marcador de ritmos circadianos en Stehle JH, Von Gall C, Korf HW.
Melatonin:A clock-output, a clock-input. 2003;15:383-389,doi;10.1046 DOI (PubMed). El nivel de melatonina se eleva por la noche y desciende durante el trascurso del día. Los estudios han demostrado que sus niveles de incremento en la sangre se realizan por la noche pudiendo así enviar señales a las células del cuerpo como a los órganos, notificándoles que ha llegado la noche, apoyando a la organización de los órganos a la que va dirigida y a los diversos sistemas de órganos, para establecer ritmos homeostáticos (de equilibrio orgánico) apropiados, en Slominski RM, Reiter RJ y cols.
Melatonin membrane receptors, in peripheral tissues: Distribution and functions. Mol. Cell. Endocrinol, 2012;351:152-166 doi: (PubMed). Por, ende la luz artificial por la noche (LAN) altera el ritmo circadiano y la producción de melatonina, lo cual puede contribuir al desarrollo y promoción del progreso del cáncer en, Stevens RG, Brainard GC, Blask DE, y cols. Breast cancer and circadian disruption from electric lighting in the modern world. CA Cancer J Clin. 2014;64:207-218,doi: (DOI) (PubMed)
Hoy en día los pacientes que padecen cáncer cuentan con los siguientes tratamientos clínicos; ej, cirugía, radioterapia y quimioterapia más anticuerpos monoclonales =tratamientos personalizados moleculares prohibitivos en costo están aún en experimentación.
En la última década se ha ido acumulando evidencia que subraya la relevancia de la melatonina respecto a la fisiología y patología humana. Hoy es bien aceptado que la melatonina es no sólo una hormona, sino también un protector celular involucrado en inmuno modulación, procesos antioxidantes y hematopoiesis (productor de glóbulos rojos y blancos de la sangre) en, Luchetti F, Canonico B, Betti M y cols. Melatonin signaling cell protection function. Faseb J. 2010;24:3603-3624 doi 10,1096 (PubMed)
La melatonina también ha mostrado su potencial de ser utilizado como coadyuvante en los tratamientos para el cáncer, reforzando los efectos terapéuticos y reduciendo los efectos colaterales de la quimio y radiaciones en, Sánchez – Barcelo E J, Mediavilla MD, Alonso González C, Reiter R J. Melatonin uses in oncology: Breast cancer prevention and reduction of the side effects of chemotherapy and radiation.
Expert Opin. Inv Drug, 2012;21:819-831 doi 101517 DOI PubMed por ello mejora la calidad de vida de los pacientes, en términos generales de aqui su eficacia y seguridad al administrar melatonina como apoyo en el tratamiento y prevención del cancer y las otras enfermedades crónico degenerativas que muestran el efecto warburg, resulta muy prometedor.
Las limitantes para realizar protocolos de investigación y ensayos clínicos administrando melatonina que permitan establecer dosis respuesta acorde a cada paciente género y edad (ya que el adulto mayor son quiénes más bajos niveles de melatonina presentan en toda condición) con un padecimiento donde se utilice» se debe, : a los intereses económicos de las empresas que elaboran fármacos para quimioterapias y las dedicadas a fabricar aparatos para radiación, al igual el bajo costo de desarrollar suplementos a base melatonina ha generado bajas ganancias, es decir no les genera ningún interés a pesar de que no se está sugiriendo desaparezcan los tratamientos a base de quimio o radiaciones ya que son útiles pero a bajas dosis y por tiempos muy cortos; al inicio del cáncer y cuando reaparece, coadyuvando el tratamiento con melatonina que no es tóxica para el paciente, al contrario revierte el daño celular derivada del exceso de químio y radioterapia cuando estas las convierten en resistentes, finalmente la melatonina es un protector celular en condiciones normales de salud y en todas las etapas del cáncer y enfermedades crónico- degenerativas con efecto Warburg, en Lissoni p. Barni S y cols. Decreased toxcicity and increased efficacy of cancer chemotherapy using the pineal hormone melatonin in metastatic solid tumors with poor clinical status. Eur J Cancer. 1999: 35:1688-1692 doi (DOI) (PubMed) y en, Cerea G, Vaghi M y cols.
Biomodulation of cancer chemotherapy for metastatic colorectal cancer: a randomized study of weekly low dose irinotecan alone versus irinotecan plus the oncostatic pineal hormone melatonin in metastatic colorectal cancer patients progresssing on 5-fluorouracil – containing combinations. Anticancer Res. 2003;23:1951-1954. (PubMed).
Confío esta serie de artículos referente al tipo de enfermedad que es el cancer, le sea de utilidad al:
lector del público en general
Al médico, general, familiar, internista, oncólogo, radiólogo intervensionista e imagenólogo diagnóstico y, sobretodo, a familiares de pacientes con estas enfermedades y muy en especial a los pacientes que las padecen.
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